Season 2 tiếp tục theo chân đội ngũ bác sĩ và y tá tại khoa Cấp cứu của bệnh viện Pittsburgh, với bối cảnh diễn ra trong một ca trực kéo dài suốt một ngày lễ cao điểm – thời điểm số ca cấp cứu tăng đột biến và áp lực lên nhân viên y tế đạt mức cực hạn. Trung tâm câu chuyện vẫn là Dr. Michael “Robby” Robinavitch, người phải vừa điều phối hàng loạt ca cấp cứu nguy kịch, vừa đối mặt với dư chấn tâm lý và những quyết định khó khăn từ mùa trước. Sự trở lại của một số đồng nghiệp cũ cùng sự xuất hiện của các bác sĩ mới tạo nên xung đột chuyên môn, mâu thuẫn cá nhân và khác biệt về triết lý y khoa.